What this is
- are primarily used for treating type 2 diabetes and obesity.
- They have shown potential benefits in psychiatric conditions such as depression and eating disorders.
- Adverse effects include gastrointestinal issues and concerns about more severe outcomes like pancreatitis.
Essence
- , effective for type 2 diabetes and obesity, may also benefit psychiatric disorders. They reduce appetite and improve metabolic health, with noted side effects.
Key takeaways
- can lead to weight loss of approximately 15% with traditional drugs and up to 24% with newer options like retatrutide. This significant reduction in body weight is crucial for managing obesity-related health issues.
- Preliminary studies indicate that may lower the risk of neurodegenerative diseases, including Alzheimer's, by more than 50% in treated obese patients. This suggests a protective role against cognitive decline.
- show promise in reducing depressive symptoms in adults, with a metaanalysis indicating a significant decrease in depressive symptoms compared to controls. This could offer a new avenue for treating comorbid depression and obesity.
Caveats
- The evidence for in psychiatric conditions is still emerging, with many studies lacking rigorous randomized controlled trials. This limits the strength of the conclusions drawn.
- Potential side effects, such as gastrointestinal issues and concerns regarding thyroid cancer, necessitate careful patient selection and monitoring during treatment.
Definitions
- GLP-1 receptor agonists: Medications that mimic the action of glucagon-like peptide-1, enhancing insulin secretion and suppressing glucagon release.
Simplified
GLP-1-Rezeptoragonisten zur Behandlung von Diabetes und Adipositas
Die Glucagon-like-peptide-1(GLP-1)-Rezeptoragonisten werden zur Behandlung von Typ-2-Diabetes (T2D) und Adipositas eingesetzt. Sie waren im Jahr 2024 die meistverkaufte Medikamentenklasse mit einem geschätzten weltweiten Jahresumsatz von ~50 Mrd. US-Dollar.
In den frühen 2000er-Jahren belegten randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) die Wirksamkeit der GLP-1-Rezeptoragonisten Liraglutid und Semaglutid in der Behandlung von T2D [1]. Darüber hinaus zeigte sich, dass sie zu Gewichtsabnahme führen. Es folgten RCTs, die eine signifikante Gewichtsabnahme bei Patientinnen und Patienten mit Adipositas zeigten [2]. Während Liraglutid noch tägliche Injektionen erforderte, da es schnell durch Peptidasen metabolisiert wird, muss Semaglutid nur einmal wöchentlich injiziert werden. Mittlerweile ist Semaglutid sogar als orale Tablette erhältlich [3].
Anfang der 2020er-Jahre wurde Tirzepatid getestet, das nicht nur an GLP‑1, sondern auch an glukoseabhängigen insulinotropen Peptidrezeptoren (GIP) bindet. Während die herkömmlichen GLP-1-Rezeptoragonisten zu einem Gewichtsverlust von ca. 15 % führen, erreicht Tirzepatid bei einer wöchentlich injizierten Dosis von 10 mg oder 20 mg einen Gewichtsverlust von ~20 % [4]. Retratrutid, ein GLP-1-, GIP- und Glucagonrezeptoragonist, führt sogar zu durchschnittlich 24 % (~26 kg) Gewichtsverlust innerhalb von 48 Wochen, verglichen mit 2 % unter Placebo [5].
GLP-1-Rezeptoragonisten vermitteln die Wirkung des Hormons GLP‑1, welches der Darm nach dem Essen natürlicherweise produziert. GLP-1-Rezeptoragonisten binden an GLP-1-Rezeptoren, die die Freisetzung von Insulin stimulieren. Sie unterdrücken außerdem die Glucagonsignalübertragung, verlangsamen die Magenentleerung und reduzieren Appetit und Nahrungsaufnahme.
Manche GLP-1-Rezeptoragonisten sind als fixe Kombination mit unterschiedlichen Insulinarten erhältlich. Beispielsweise ist die Kombination von Lixisenatid plus Insulin glargin unter dem Handelsnamen Suliqua® in Deutschland zugelassen und verfügbar. Xultophy®, die Kombination von Liraglutid mit Insulin degludec, ist in anderen europäischen Ländern verfügbar, wurde aber in Deutschland aus wirtschaftlichen Gründen vom Markt genommen.
| GLP-1-Rezeptoragonist | Rezeptoragonismus | Handelsname | Indikation und Zulassung | Verabreichung | Häufigkeit | Dosis | Anmerkung |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Albiglutid | GLP‑1 | Tanzeum®, Eperzan® | T2D⦸ | s.c. | Wöchentlich | 30 oder 50 mg | 2018 vom Markt genommen |
| Dulaglutid | GLP‑1 | Trulicity® | T2D☑ | s.c. | Wöchentlich | 0,75 bis 4,5 mg | – |
| Exenatid | GLP‑1 | Byetta® | T2D☑ | s.c. | 2 × täglich | 5 bis 10 μg | Kurzwirksame Injektion von Exenatid |
| Bydureon® | T2D☑ | s.c. | Wöchentlich | 2 mg | Langwirksame Depotinjektion von Exenatid | ||
| Liraglutid | GLP‑1 | Victoza® | T2D☑ | s.c. | Täglich | 0,6 bis 1,8 mg | – |
| Saxenda® | Adipositas☑ | s.c. | Täglich | 0,6 bis 3 mg | Nicht erstattungsfähig | ||
| Liraglutid plus Insulin degludec (fixe Kombination) | GLP-1, Insulin | Xultophy® | T2D☑ | s.c. | Täglich | 0,36 bis 1,8 mg Liraglutid; 10 bis 50 Einheiten Insulin degludec | 2016 in Deutschland vom Markt genommen |
| Lixisenatid | GLP‑1 | Adlyxin® Lyxumia® | T2D☑ | s.c. | Täglich | 10 bis 20 μg | 2014 in Deutschland vom Markt genommen |
| Lixisenatid plus Insulin glargin (fixe Kombination) | GLP-1, Insulin | Suliqua® | T2D☑ | s.c. | Täglich | 5 bis 20 μg Lixisenatid; 10 bis 40 Einheiten Insulin glargin | Fixkombination von Insulin glargin und Lixisenatid |
| Orforglipron | GLP‑1 | Noch kein Handelsname | Noch keine Indikation⦸ | Oral | Täglich | 12 bis 45 mg | Nicht auf Peptidbasis, nicht zugelassen |
| Retatrutid | GLP‑1, GIP, Glucagon | Noch kein Handelsname | Keine Zulassung⦸ | s.c. | Wöchentlich | 4 bis 12 mg | Nicht zugelassen |
| Semaglutid | GLP‑1 | Ozempic® | T2D☑ | s.c. | Wöchentlich | 0,25 bis 2 mg | – |
| Wegovy® | Adipositas☑ | s.c. | Wöchentlich | 0,25 bis 2,4 mg | Nicht erstattungsfähig | ||
| Rybelsus® | T2D☑ | Oral | Täglich | 3 bis 14 mg | Nicht bei Adipositas zugelassen, nur bei T2D | ||
| Tirzepatid | GLP‑1, GIP | Mounjaro® | T2D☑ | s.c. | Wöchentlich | 2,5 bis 15 mg | – |
| Adipositas☑ | s.c. | Wöchentlich | 2,5 bis 15 mg | Nicht erstattungsfähig | |||
| Zepbound® | Adipositas⦸ | s.c. | Wöchentlich | 2,5 bis 15 mg | Tirzepatid ist bisher nur unter dem Handelsnamen Mounjaro® in Deutschland zugelassen |
Unterschiede zwischen den GLP-1-Rezeptoragonisten
Daraus ergibt sich, dass sich GLP-1-Rezeptoragonisten nach ihrem Rezeptorprofil, ihrer Einnahmefrequenz und ihrem Einnahmeweg unterscheiden lassen.Rezeptorprofil: Albiglutid, Dulaglutid, Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid, Orforglipron und Semaglutid sind reine GLP-1-Rezeptoragonisten. Tirzepatid ist ein GLP-1- und GIP-Rezeptoragonist, und Retatrutid ist ein GLP-1-, GIP- und Glucagonrezeptoragonist. Tirzepatid und Retatrutid führen entsprechend zu einer stärkeren Gewichtsabnahme als die reinen GLP-1-Rezeptoragonisten [5, 6].Einnahmeweg: Albiglutid, Dulaglutid, Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid, Tirzepatid und Retratrutid werden subkutan injiziert. Semaglutid kann sowohl subkutan injiziert als auch oral eingenommen werden. Orforglipron wird oral eingenommen, ist allerdings noch nicht auf dem Markt erhältlich.Einnahmefrequenz: Exenatid als kurzwirksame Injektion, Liraglutid, Lixisenatid, Orforglipron und orales Semaglutid müssen täglich eingenommen werden, während Albiglutid, Dulaglutid, Exenatid als langwirksame Injektion, Tirzepatid und Retratrutid einmal wöchentlich injiziert werden.
Reduktion der körperlichen Folgeerkrankungen
Zusätzlich zu den positiven Auswirkungen auf den Blutzuckerspiegel und das Körpergewicht bei Patientinnen und Patienten mit T2D und Adipositas wurde berichtet, dass GLP-1-Rezeptoragonisten das Risiko für Schlaganfall [7], Herzinfarkt und Tod durch kardiovaskuläre Ursachen senken [8]. Darüber hinaus könnten sie auch nützliche Medikamente gegen Dyslipidämie und nichtalkoholische Fettlebererkrankungen sein [9]. Es wurde gezeigt, dass GLP-1-Rezeptoragonisten bei T2D die Albuminurie reduzieren und die glomeruläre Filtrationsrate verbessern [10].
GLP-1-Rezeptoragonisten und psychische Erkrankungen
GLP-1-Rezeptoren werden nicht nur im peripheren Körper, sondern auch im Gehirn exprimiert, beispielsweise im Frontallappen, im Hippokampus und im Hypothalamus [11]. GLP-1-Rezeptoragonisten beeinflussen insbesondere Zentren und Botenstoffe der Appetitregulation. Beispiele sind hypothalamische Neuropeptid- und Hormonsignale, glutamaterge Signale im Locus coeruleus (LC), cholecystokininexprimierende Neurone und das Melanocortinsystem im Hirnstamm [12].
Präklinische Studien konnten zeigen, dass sie durch verschiedene Mechanismen Nervenzellen schützen, z. B. durch die Hemmung von entzündlichen Prozessen, oxidativen Schäden und Apoptose [13]. Interessanterweise wurde in Tierstudien festgestellt, dass GLP-1-Rezeptoragonisten den Drang zum Konsum von Alkohol unterdrücken [14].
GLP-1-Rezeptoragonisten könnten besonders bei der Behandlung psychischer Störungen von Nutzen sein, die mit Adipositas assoziiert sind. Die Adipositas ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Demenz, und die Adipositas ist oft die Folge einer Binge-eating-Störung (BES) oder das Resultat einer Gewichtszunahme unter psychopharmakologischer Behandlung, und sie tritt oft komorbid mit Depressionen und Angststörungen auf [12].
Demenz
Es wurde berichtet, dass GLP-1-Rezeptoragonisten eine neuroprotektive Wirkung haben, indem sie Entzündungsprozesse hemmen, die durch hohe Glukosespiegel getriebene Neurodegeneration bremsen und die neuronale Insulinresistenz verbessern. Daher werden sie derzeit als mögliche Behandlung der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit und der vaskulären Demenz diskutiert [11, 13]. Eine retrospektive Kohortenstudie mit Daten von 5 Mio. adipösen erwachsenen Patientinnen und Patienten, von denen über 100.000 mit GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt wurden, errechnete Unterschiede im Auftreten einer neurodegenerativen Erkrankung zwischen adipösen Patientinnen und Patienten, die eine GLP-1-Rezeptoragonisten-Behandlung erhielten, und adipösen Patientinnen und Patienten, die keine GLP-1-Rezeptoragonisten-Behandlung bekamen. Es zeigte sich eine signifikante Risikoreduktion bei Patientinnen und Patienten unter GLP-1-Rezeptoragonisten bezüglich der Alzheimer-Erkrankung, der Lewy-Körper-Demenz und der vaskulären Demenz. Für die vaskuläre Demenz wurde das relative Risiko durch GLP-1-Rezeptoragonisten-Behandlung mehr als halbiert [15].
In diesen Indikationen fehlen jedoch publizierte RCTs. Es werden allerdings RCTs zu Liraglutid [16] und Semaglutid [17] bei Alzheimer-Erkrankung durchgeführt.
Binge-eating-Störung
Eine offene placebokontrollierte Pilotstudie untersuchte die Wirkung von Liraglutid bei Patienteninnen und Patienten mit Adipositas und Essattacken. Teilnehmer, die Liraglutid erhielten, zeigten eine signifikante Verbesserung der Essattacken und eine Verringerung des Körpergewichts und der Glukoseplasmakonzentration [18]. Eine retrospektive Studie zu den Auswirkungen von Semaglutid auf die BES berichtete über ähnliche Ergebnisse in der Semaglutid-Gruppe im Vergleich zu Studienteilnehmern, die Lisdexamfetamin (LDX) oder Topiramat erhielten [19]. LDX und Topiramat sind die von der World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) empfohlenen pharmakologischen Behandlungsoptionen für BES, wenn psychotherapeutische Maßnahmen nicht greifen oder nicht vorhanden sind [20].
Bisher wurde nur eine RCT veröffentlicht, in der der GLP-1-Rezeptoragonist Liraglutid bei Patientinnen und Patienten mit BES getestet wurde. Obwohl in der BES-Gruppe ein statistisch signifikanter Gewichtsverlust festgestellt wurde, muss das Studienergebnis mit Vorsicht interpretiert werden, da ein Fehler bei der Medikamentenabgabe aufgetreten war und nur 27 Patientinnen und Patienten an dieser Studie teilnahmen [21].
Gewichtszunahme während psychopharmakologischer Behandlung
Im Hinblick auf Gewichtszunahme und Adipositas während einer psychopharmakologischen Behandlung zeigte eine RCT mit 103 Teilnehmern, die mit Clozapin oder Olanzapin behandelt wurden und übergewichtig oder adipös waren, dass Liraglutid die Glukosetoleranz verbessert und das Körpergewicht reduziert [22]. Diese Ergebnisse werden durch offene Studien bestätigt, die einen signifikanten Gewichtsverlust unter Exenatid oder Liraglutid bei adipösen oder übergewichtigen Patientinnen und Patienten unter Behandlung mit Antipsychotika festgestellt haben [23].
Depression und Angsterkrankungen
Depressionen und Adipositas treten häufig komorbid auf. Kalorienreduzierte Ernährung führt dagegen bei Patientinnen und Patienten mit Depression und Adipositas sowohl zu Gewichtsverlust als auch zu einer Verbesserung der depressiven Symptome [24]. Eine aktuelle Metaanalyse mit ~2000 Teilnehmern in 5 RCTs ergab, dass Erwachsene, die mit GLP-1-Rezeptoragonisten behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die mit Kontrollsubstanzen behandelt wurden, eine signifikante geringere depressive Symptomatik aufwiesen [25]. Die genauen biologischen und psychologischen Mechanismen, die diesem Effekt zugrunde liegen, sind noch unklar.
Eine aktuelle Auswertung von Daten aus Ambulanzen und Krankenhäusern, die die Epic-Krankenhaussoftware nutzen, untersuchte einen möglichen Zusammenhang zwischen GLP-1-Rezeptoragonisten und psychischen Erkrankungen nach Beginn der Medikamenteneinnahme. Die Autoren werteten dazu Daten von ~3 Mio. Diabetikern und ~1 Mio. Nichtdiabetikern aus. Unter den Patientinnen und Patienten mit Diabetes zeigten diejenigen, denen eines der untersuchten GLP-1-Medikamente (mit Ausnahme von Liraglutid) verschrieben wurde, geringere Wahrscheinlichkeiten für das Auftreten einer Depression oder einer Angsterkrankung im Vergleich zu denen, denen kein GLP-1-Rezeptoragonist verschrieben wurde. Tirzepatid zeigte z. B. eine Verringerung der Auftretenshäufigkeit einer Depression bei Diabetikern um 65 % [26]. Einschränkend ist anzumerken, dass diese Datenauswertung bislang nicht in einer Zeitschrift mit Begutachtungsverfahren publiziert wurde.
Abhängigkeitserkrankungen
In einer landesweiten Kohortenstudie in Dänemark mit Fallserienanalyse wurde untersucht, ob die Einnahme von GLP-1-Rezeptoragonisten mit dem Risiko alkoholbedingter Ereignisse verbunden ist. Dazu wurden ~40.000 T2D-Patientinnen und -Patienten, die GLP-1-Rezeptoragonisten einnahmen, mit ~50.000 Patientinnen und Patienten, die Dipeptidylpeptidase-4(DPP4)-Inhibitoren einnahmen, verglichen. Während der Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 4,1 Jahren war eine GLP-1-basierte Behandlung im Vergleich zur DPP4-Behandlung mit einem geringeren Risiko eines alkoholbedingten Ereignisses verbunden (Hazard Ratio: 0,46; [27]).
In einer RCT bei Patientinnen und Patienten mit Alkoholabhängigkeit veränderte der GLP-1-Rezeptoragonist Exenatid jedoch nicht den Alkoholkonsum [28].
Methodenkritische Bewertung der Studien zu GLP-1-Rezeptoragonisten bei psychischen Erkrankungen
| Indikation | GLP-1-Rezeptoragonisten | Höchste Evidenz | Anmerkungen und Limitationen |
|---|---|---|---|
| Depressive Symptomatik | Exenatid (+) Liraglutid (+) | Metaanalyse [] [25] | Metaanalyse auf Grundlage von 5 RCTs und einer prospektiven Kohortenstudie |
| Die depressive Symptomatik war nicht die Hauptindikation | |||
| Antipsychotikainduzierte Gewichtszunahme | Liraglutid (+) | RCT [] [22] | Signifikant weniger schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen in der Liraglutid-Gruppe vs. Placebo |
| Keine Unterschiede in der Lebensqualität oder der Schwere der psychiatrischen Erkrankung | |||
| Binge-eating-Störung | Liraglutid (+) | RCT [] [21] | In dieser RCT-Studie unterlief ein Medikationsfehler |
| Alkoholabhängigkeit | Exenatid (−) | RCT [] [28] | Trotz des insgesamt negativen Ergebnisses ergaben explorative Analysen, dass Exenatid die Tage mit starkem Alkoholkonsum und den Gesamtalkoholkonsum in der Untergruppe adipöser Patientinnen und Patienten signifikant reduzierte |
| Demenz | Semaglutid (+) Dulaglutid (−) Liraglutid (−) | Kohortenstudie [] [15] | Positive Evidenz für die Gruppe der GLP-1-Rezeptoragonisten und speziell für Semaglutid |
| Keine Evidenz für Dulaglutid und Liraglutid, die auch untersucht wurden | |||
| Prophylaxe von depressiven Störungen und Angsterkrankungen | Semaglutid (+) Tirzepatid (+) | Auswertung klinischer Datenbanken [] [26] | Diese Studie wurde bislang nicht in einer Zeitschrift mit Begutachtungsverfahren publiziert |
| Die Relevanz der Effekte für Dulaglutid, Exenatid und Liraglutid ist unklar | |||
| Die primären Behandlungsindikationen waren T2D und Adipositas, nichtdepressive Störungen und Angsterkrankungen |
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von GLP-1-Rezeptoragonisten sind gastrointestinale Beschwerden wie verminderter Appetit, Übelkeit, Erbrechen, Aufstoßen, Bauchschmerzen und Verstopfung. Sie treten vor allem bei Therapiebeginn und bei Dosissteigerungen auf. Pankreatitis und Gallenerkrankungen können ebenfalls auftreten [29]. Eine aktuelle Metaanalyse klinischer Studien zeigte einen moderaten Anstieg des relativen Risikos und einen geringen Anstieg des absoluten Risikos für Schilddrüsenkarzinome [30].
In den letzten Jahren wurde in der Presse immer wieder darüber berichtet, dass nichtadipöse Menschen, darunter auch Prominente, Semaglutid zur kosmetischen Gewichtsabnahme missbrauchen. Eine Analyse des FDA (United States Food and Drug Administration) Adverse Events Reporting System ergab, dass tatsächlich im Vergleich zu ähnlichen Medikamenten ein Missbrauchspotenzial bestehen könnte [31]. Des Weiteren wächst die Besorgnis, dass Patientinnen und Patienten mit restriktiven Essstörungen wie der Anorexie oder der atypischen Anorexie krankheitsbedingt GLP-1-Rezeptoragonisten anwenden könnten [32].
Aufgrund der Besorgnis über Suizidalität unter der Behandlung mit GLP-1-Rezeptoragonisten wurde vom FDA Adverse Event Reporting System eine Analyse anhand von Daten, die zwischen 2005 und Oktober 2023 erhoben worden waren, durchgeführt. Der Bericht ergab, dass nur Suizidgedanken häufiger gemeldet wurden, jedoch kein suizidales Verhalten, Suizidversuche oder vollendete Suizide [33]. Eine aktuelle Metaanalyse von 31 RCTs, in denen GLP-1-Rezeptoragonisten getestet wurden, konnte weder erhöhte psychische Gesundheitsprobleme noch ein erhöhtes Suizidrisiko feststellen [34].
| Periphere pharmakologische Effekte | Zentralnervöse pharmakologische Effekte | Potenzielle oder schon zugelassene internistische Indikationen | Potenzielle neurologische Indikationen | Potenzielle psychiatrische Indikationen | Nebenwirkungen |
|---|---|---|---|---|---|
| Insulin↑ Glucagon↓ Magenentleerung↓ | Insulinresistenz↓ Oxidativer Stress↓ Tau-Hyperphosphorylation↓ Β‑Amyloidablagerung↓ Neurogenese↑ Neuroinflammation↓ Neuroprotektion↑ Mitochondrale Dysfunktion↓ Apoptose↓ | Adipositas Koronare Herzerkrankung Dyslipidämie Nichtalkoholische Fettleber Typ-2-Diabetes | Amyotrophe Lateralsklerose Autoimmunenzephalitis Chronisches Schmerzsyndrom Idiopathische intrakranielle Hypertonie Ischämischer Schlaganfall Morbus Parkinson Multiple Sklerose Periphere Neuropathie Traumatische Hirnverletzung | Abhängigkeitserkrankungen Alzheimer- und vaskuläre Demenz Binge-eating-Störung Angststörungen Depressive Störungen Psychopharmakologisch induzierte Gewichtszunahme | AufstoßenBauchschmerzenDurchfallErbrechenGallengangserkrankungenNierenproblemeMissbrauch bei Anorexie oder BulimiePankreatitisÜbelkeitSchilddrüsenkarzinomebVerminderter AppetitVerstopfungZystitis |
Fazit für die Praxis
Die zugelassenen Glucagon-like-peptide-1(GLP-1)-Rezeptoragonisten sind hochwirksame Substanzen gegen Typ-2-Diabetes (T2D) und Adipositas. Ihre Verschreibung allein zur Adipositasbehandlung ist laut Gemeinsamem Bundesausschuss (G-BA) nicht erstattungsfähig. GLP-1-Rezeptoragonisten haben möglicherweise ein therapeutisches Potenzial für Demenz, Binge-eating-Störung (BES), depressive Störungen, Angststörungen, Suchterkrankungen und eine psychopharmakologisch induzierte Gewichtszunahme. Metaanalysen legen keine erheblichen psychiatrischen Nebenwirkungen nahe. Kritisch sind ein möglicherweise leicht erhöhtes Risiko für Schilddrüsenkarzinome und die nicht medizinisch indizierte Einnahme von GLP-1-Rezeptoragonisten zu kosmetischen Zwecken zu sehen.